Niedawno – 2 listopada – odebrała Pani nagrodę PAN i gratulacje od swojej macierzystej Kliniki Pediatrii, Onkologii i Hematologii oraz środowisk klinicznych i naukowych „za wybitne osiągnięcia przyczyniające się do rozwoju nauki dla młodych uczonych pracujących na terenie województwa łódzkiego w dziedzinie nauk biologiczno-medycznych”. To dobra okazja, by życząc dalszych sukcesów, porozmawiać o Pani drodze zawodowej. 

Nie pochodzę z rodziny lekarskiej i nie dorastałam w dużym mieście z prężnym ośrodkiem akademickim. W liceum w Zduńskiej Woli interesowałam się głównie przedmiotami ścisłymi, chodziłam do klasy matematyczno-fizycznej i planowałam studia związane z fizyką. W wakacje przed IV klasą zmieniłam plany. Chciałam swoje życie uczynić przydatnym, a medycyna wydała mi się najlepszą dziedziną wiedzy do rozwijania moich zainteresowań i predyspozycji. Egzamin na studia medyczne był wyzwaniem. Od III klasy wśród przedmiotów nauczania nie było bowiem biologii, wymaganej obok fizyki i chemii, z którymi radziłam sobie dobrze. Jednak szczęśliwie udało mi się dostać na Akademię Medyczną w Łodzi za pierwszym razem. Mieli w tym sukcesie udział moi rodzice: mimo dużego prawdopodobieństwa porażki, wierzyli, że mi się uda. 

Interesowała Panią bardziej praca kliniczna czy badania naukowe?

Na III roku studiów uczestniczyłam w spotkaniach koła naukowego w Klinice Pediatrii, Onkologii i Hematologii – nie z powodu zainteresowania pracą naukową, a właśnie pracą kliniczną. Studenci koła mogli bowiem uczestniczyć w dyżurach lekarskich i badać z lekarzami pacjentów w szpitalu. Od razu ogromnie mnie zainteresowały hematologia i onkologia. Utwierdził mnie w tym kontakt z prof. Joanną Trelińską, opiekunką mojego indywidualnego toku studiów, wspaniałym człowiekiem, doskonałym onkologiem i hematologiem dziecięcym. Na dyżurach dzieliła się wiedzą, zawsze czułam się tam mile widziana. Z czasem zaczęłam dostrzegać zalety opieki nad pacjentem pediatrycznym: brak obciążających i zaciemniających obraz kliniczny chorób przewlekłych. Doceniłam jakość relacji, jaką można stworzyć z dzieckiem. 

Po studiach ostatecznie planowałam zrobić specjalizację z pediatrii. Ale wtedy wydarzyło się coś, co przekreśliło te plany. Podczas stażu podyplomowego przyszedł na świat mój pierwszy syn. Kiedy miał roczek, uległ wypadkowi i znalazł się w szpitalu. Na skutek tych okoliczności nie zapisałam się na swój lekarski egzamin końcowy, tym samym nie spełniając podstawowego warunku wnioskowania o szkolenie specjalizacyjne. Aktu łaski nie było – zostałam z niczym. Obawiałam się, że z powodu mojego zaniedbania kierownik Kliniki prof. Wojciech Młynarski nie będzie chciał ze mną rozmawiać. Jednak okazał się wspaniałomyślny i pomocny, umożliwiając mi rozpoczęcie badań naukowych w ramach doktoratu w czasie oczekiwania na LEK [lekarski egzamin końcowy]. 

Jaki był temat doktoratu?

Był związany z pracą realizowaną w okresie studenckim. Gdy pod koniec III roku prof. Młynarski wrócił z zagranicznych stażów, zbierałam wyniki dotyczące ryzyka mielotoksyczności metotreksatu u dzieci z zespołem Nijmegen – pacjentów mających wrodzone zaburzenia naprawy dwuniciowych pęknięć DNA. W toku pracy zrozumiałam mechanizm, który za tym stoi, co przyniosło mi niesamowitą satysfakcję. Po raz pierwszy poczułam, że zrozumienie czegoś na poziomie podstawowym może przyczynić się do lepszej opieki nad pacjentem: antycypować rozwój choroby czy niepowodzenie terapii. Dlatego na doktorat wybrałam temat pokrewny: wpływ zmienności genu uszkodzonego w zespole Nijmegen u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) na ryzyko zachorowania na ten nowotwór. Skupiłam się na pracy nad nim i odkryłam, że badania naukowe bardzo mnie ciekawią. 

Co się wydarzyło w związku z doktoratem?

W klinice wiodącą tematyką była wówczas diabetologia dziecięca, nie mieliśmy projektów białaczkowych ani próbek do badań. Z prof. Młynarskim rozpoczęliśmy zbieranie materiału biologicznego, tworzyliśmy bazy pacjentów. Mieliśmy przy tym szczęście, zaczęliśmy bowiem współpracować z grupą z Wielkiej Brytanii. Wyniki naszych wspólnych badań dotyczyły właśnie zagadnień mojego doktoratu: ryzyka zachorowania na ALL. Powstała praca, której byłam pierwszym autorem. Badacze z Londynu badali warianty ryzyka zachorowana na ALL, a my weryfikowaliśmy ich częstość w populacji polskiej. Badaliśmy również wariant unikalny dla polskich pacjentów – w genie NBN, którego częstość następnie badacze brytyjscy oceniali w swojej populacji chorych.  

W tym czasie na świecie zaczęły się pojawiać różne niezmiernie ciekawe wyniki badań genomicznych w ALL. Rozwój technik wielkoskalowych pozwalał na lepszy wgląd w budowę genomu komórki nowotworowej, poszukiwanie nowych markerów genetycznych prognostycznych dla przebiegu choroby. Poszerzały się też możliwości naszego laboratorium, kierowanego przez prof. Macieja Borowca, który dopiero co wrócił ze stażu w Stanach Zjednoczonych i wprowadzał różne nowoczesne techniki molekularne. Pomagał pracującym tu doktorantom, mnie również, w dobieraniu odpowiednich metod służących detekcji zaburzeń genetycznych w ALL. 

Pod koniec tworzenia wyników do doktoratu coraz częściej odczuwałam potrzebę uczenia się od kogoś bardziej doświadczonego, zaawansowanego w innych technikach. Wiedziałam, że byłoby to możliwe w ramach zagranicznego stażu podoktorskiego. W tym czasie mój mąż otrzymał możliwość pracy post-doca w Amsterdamie, więc zaczęłam szukać czegoś analogicznego dla siebie w Holandii. Udało się ostatecznie zrealizować półtoraroczny staż w Nijmegen, w Laboratorium Onkologii Dziecięcej na Uniwersytecie Radboud. 

Wyjechaliśmy całą rodziną. Dojeżdżałam do pracy ponad godzinę z Amsterdamu. Liderka projektu, w którym pracowałam, z dużą wiedzą i umiejętnościami zarządzania ludźmi i pracą naukową, pomagała rozwijać mi warsztat dotyczący hodowli komórkowych, modyfikacji komórek i badań genetycznych. Mój główny projekt dotyczył zmutowanego enzymu, znalezionego u pacjenta z ALL, który rozwinął dwie kolejne białaczki o innym fenotypie. W jednym z enzymów, którego defektów nigdy wcześniej nie opisano u pacjentów z ALL, znaleziono wariant o potencjalnej patogenności. Mieliśmy zweryfikować, czy ta mutacja jest podłożem zwiększonego ryzyka rozwoju białaczki. Początkowo wszyscy umiarkowanie wierzyli w „mojego mutanta”, on tymczasem okazał się bardzo szczęśliwy! Jego działanie biologiczne było dość jednoznaczne. Gdybym dostała w tamtym czasie któryś z tematów „lepiej naukowo rokujących”, realizowanych przez zdolniejszych kolegów z laboratorium, nie poszłoby mi tak sprawnie. 

Jak się pracowało w Holandii?

Na początku poziom moich umiejętności w stosunku do potrzeb był skromny. Miałam wiele technicznych trudności, aby jakość moich wyników była chociaż zbliżona do wyznaczanego w zespole standardu. Dopiero po kilku miesiącach wytrwałej pracy, która zaczęła dawać efekty, poczułam się pewniej. Duże znaczenie miało dla mnie wsparcie liderki projektu i kolegów w zespole oraz techników. Wspierała mnie też moja ówczesna determinacja. Bardzo mi odpowiadała holenderska kultura pracy. Ten okres wspominam jako ważny zawodowo, ale też miły prywatnie. Nawet jeśli dojeżdżanie do pracy czy późnowieczorne powroty były męczące, to byliśmy młodzi, zaangażowani, niosło nas poczucie spełnienia, wykorzystania wspólnej niepowtarzalnej szansy. 

Już po moim wyjeździe z Holandii u kolejnego pacjenta znaleziono i zbadano kolejną mutację w tym samym genie. W sumie udało się nam wykazać, że u tych chorych za rozwój predyspozycji do ALL odpowiedzialne są germinalne/dziedziczne mutacje w genie TYK2. Półtoraroczną pracę zwieńczyła publikacja wyników. Pozytywnie zakończyło się też moje zaangażowanie w innym międzynarodowym badaniu dotyczącym kryz blastycznych w przewlekłej białaczce szpikowej u dzieci. 

A po powrocie do Polski… 

Ponieważ zawsze najbardziej inspirowali mnie pacjenci, chciałam łączyć pracę kliniczną z badaniami naukowymi. Po skończeniu specjalizacji zdecydowałam się na napisanie grantu do Narodowego Centrum Badań i Rozwoju „Lider” na badania molekularne w ALL. Ten duży – jak na tamte czasy i moją pozycję – grant pozwalał na stworzenie zespołu badawczego i wymagał stosowania zaawansowanych technik. Jego otrzymanie skonfrontowało mnie z nowym zadaniem: zarządzaniem pracą zespołu. W tym doświadczeniu doceniłam wartość umiejętnego współdziałania w grupie, które zwiększa jakość pracy naukowej i przynosi wymierne efekty. 

Pani badawcze zainteresowania koncentrują się jedynie wokół problemu rozpoznawania predyspozycji do zachorowania na nowotwory u dzieci? 

Zajmuję się też mechanizmem nowotworzenia w ALL i w chłoniakach. Interesują mnie agresywne biologicznie formy tych nowotworów, geneza większej oporności na leczenie w źle rokujących i źle przebiegających białaczkach i chłoniakach u dzieci. Tym zagadnieniem zajmowałam się w ramach projektu „Lider”, który dotyczył właśnie agresywnych postaci ALL, nie zaś predyspozycji do ALL. Do mojego zaangażowania w badania predyspozycji przyczyniła się możliwość uczestniczenia w europejskiej sieci COST, dotyczącej wrodzonego uwarunkowania zachorowania na białaczki i chłoniaki. W jej ramach badacze z różnych państw europejskich zainteresowani tematem mogą wymieniać informacje, spotykać się, dyskutować wyniki i współtworzyć projekty. Dzięki kontaktom z grupą austriacką nauczyłam się analizowania danych z mikromacierzy. W Łodzi wykorzystujemy obecnie tę technikę jako metodę diagnostyczną zaburzeń liczby kopii genów w ALL. Na badania nad wykorzystaniem macierzy zmienności pojedynczego nukleotydu do charakteryzowania chemioopornej ALL otrzymałam grant z fundacji naukowej POLFARMY. 

Kiedy pojawił się w pani pracy wątek genetyki klinicznej?

Zdobywszy specjalizację z pediatrii, zastanawiałam się – co dalej? Pozostanie na onkologii dziecięcej i praca kliniczna znacznie uszczupliłyby możliwości pracy naukowej. Poza tym moje zdobywane przez ostatnie lata umiejętności analizy wyników molekularnych warto było wykorzystać w pracy z pacjentami. Obie te refleksje skierowały mnie ku genetyce klinicznej. Dla mnie ta praca okazała się bardzo trafnym wyborem. Mogę samodzielnie organizować pracę, mam duży kontakt zarówno z pacjentami jak i z genetyką. Gdy zaczęłam się zajmować genetyką kliniczną, temat predyspozycji do zachorowania na nowotwory u dzieci jeszcze bardziej mnie zaciekawił. 

Na ile genetyka okazała się ważna w predysponowaniu do zachorowania na nowotwory u dzieci?

Kiedyś oceniano, że predyspozycje genetyczne do zachorowania na nowotwory u dzieci są rzadkie. Dzisiaj już wiemy, że, w zależności od typu choroby, dotyczą one do 12 proc. pacjentów, a według niektórych badaczy w rzeczywistości niemal dwukrotnie większego procenta populacji. W ramach doktoratu i potem pracowałam nad wariantami genu NBN zmutowanego w zespole Nijmegen. W Polsce i w Europie Środkowo-Wschodniej liczba nosicieli jest istotnie większa niż w innych krajach. Ma to związek ze wspólnym przodkiem – nosicielem tej mutacji, który zamieszkiwał w okresie średniowiecza na tym terenie. Większa częstość nosicielstwa mutacji jednej kopii genu NBN oznacza zwiększone ryzyko pojawiania się w populacji osób z obiema zmutowanymi kopiami genu, u których występują cechy fenotypowe zespołu Nijmegen. Mnie osobiście nurtuje pytanie: dlaczego chłoniaki przebiegają u tych dzieci bardziej agresywnie i obserwujemy więcej niepowodzeń leczenia. Nad tym zagadnieniem pracowaliśmy wspólnie z prof. Krystyną Chrzanowską z Zakładu Genetyki Klinicznej w Instytucie – Pomniku „Centrum Zdrowia Dziecka” (CZD) – autorką opisu najważniejszych obserwacji klinicznych związanych z tym zespołem, wielkim autorytetem w tym temacie. Współpracowaliśmy również z dr Beatą Wolską-Kuśnierz, immunologiem doświadczonym i oddanym pacjentom z zespołem Nijmegen, także z CZD. Wspólnie zebraliśmy dane kliniczne pochodzące od 241 pacjentów z zespołem Nijmegen i prześledziliśmy u nich przebieg choroby nowotworowej. Mieliśmy też możliwość rekrutacji pacjentów spoza Polski. Poza tym ocenialiśmy wpływ przeszczepu szpiku kostnego na przebieg choroby nowotworowej w relatywnie dużej grupie pacjentów z zespołem Nijmegen. 

Jak działa system naprawy DNA?

W organizmie człowieka fizjologicznie funkcjonuje kilka różnych szlaków/systemów naprawy DNA, służących likwidacji różnego typu uszkodzeń – czy to pojedynczej nici, czy zmian w budowie nici, czy pęknięć dwuniciowych DNA. Za zaburzenie funkcji naprawy DNA odpowiada wiele białek, jednak czasami wystarczy dysfunkcja jednego z nich, by pojawiła się zwiększona predyspozycja do nowotworzenia lub nasilone ryzyko toksyczności po konkretnej formie leczenia. Każde białko jest kodowane przez gen, a każdy gen ma dwie kopie. W chorobach wynikających z zaburzeń naprawy DNA do tego, by białko było „niesprawne”, prowadzi najczęściej uszkodzenie obu kopii genu. Uszkodzenie jednej kopii genu nie powoduje choroby. Te białka są w organizmie na tyle ważne, że druga zdrowa kopia wystarcza do podtrzymania sprawności systemu naprawy. Jeżeli każdy z rodziców jest nosicielem pojedynczego błędu, to szansa, że dziecko urodzi się z zespołem zaburzeń naprawy DNA wynosi 25 proc. 

Około roku 2012 badała Pani predyspozycje genetyczne do zachorowania na ALL. 

Był to okres przechodzenia z technik bazujących na prostej metodyce PCR i sekwencjonowaniu bezpośrednim do badań wielkoskalowych związanych z sekwencjonowaniem nowej generacji i mikromacierzami. W 2012 r. finansowanie i dostępność tego typu metod w Polsce były ograniczone. Obecnie służą nam one do lepszego poznawania patogenezy molekularnej nowotworów u dzieci z różnymi defektami wrodzonymi. Umożliwiają analizę nieprawidłowości w całym genomie, porównywanie zaburzeń na różnych etapach choroby: diagnozy i progresji, dając bardziej kompletny obraz budowy nowotworu oraz związku tej budowy z odpowiedzią na leczenie. To zaś może być punktem wyjścia do poszukiwania celu terapeutycznego innego niż tradycyjna chemioterapia, która nie zawsze jest skuteczna.

Nad czym teraz Pani pracuje? 

Na co dzień analizuję i koordynuję badania molekularne w najnowszym protokole leczenia dziecięcej ALL czyli badania mikromacierzowe oraz sekwencjonowanie RNA. Ostatni mój grant Naukowego Centrum Nauki dotyczy podłoża genetycznego chłoniaków DLBCL u pacjentów z zespołem Nijmegen. Jestem promotorem pomocniczym dwóch bardzo obiecujących prac doktorskich, w których zajmujemy się badaniami mikromacierzowymi w ALL u pacjentów z agresywnym przebiegiem choroby oraz predyspozycją do zachorowania na chłoniaki dziecięce. 

Łódź stała się prężnym ośrodkiem naukowym.

W dużej mierze jest to sukces i talent prof. Wojciecha Młynarskiego. Jest osobą z ogromną charyzmą, która przyciąga uzdolnione i pracowite osoby. W zespole skupia ludzi o mniej więcej podobnym, jak on sam, sposobie funkcjonowania. Stawia na kreatywność, daje dużo wolności i potrafi dostrzec wartość wyników i potencjał badacza. Tworzy atmosferę współpracy, dialogu. Nawet bardzo zajęty pomaga, jeśli tylko czas mu pozwala. Na poziom ośrodka pracuje też zaangażowanie „nowych” młodych osób. Praca naukowa nie daje szybko wymiernych korzyści. Nierzadko przebiega od porażki do porażki. Może się wydawać z zewnątrz, że fala zaangażowania sama nas niesie. Ale tak nie jest. Pracujemy wytrwale i z zaangażowaniem, większość z nas bardzo lubi swoją pracę.  

Jak teraz Pani łączy życie naukowe z rodzinnym?

Między moimi dziećmi jest duża różnica wieku – 10 lat. Na pewno było mi trudno być naukowcem i młodą mamą, kiedy to zdobywałam kolejne kompetencje i umiejętności, także jako matka. Z drugiej strony to pierwsze macierzyństwo było bardzo intensywne, a wobec braku dojrzałości i doświadczenia źle mierzyłam się z czasem, zamiarami i siłami. Teraz z kolei czuję większą odpowiedzialność za powierzone mi zadania, za pacjentów, dla których staram się być bardziej dostępna. Ostatecznie jest mi jednak łatwiej. Lepiej zarządzam czasem, częściej podejmuję trafne decyzje. Dzięki wielokrotnie podejmowanym złym wyborom lepiej wiem, czego nie należy robić. Dobremu łączeniu pracy naukowej z życiem rodzinnym sprzyja wsparcie od bliskich mi osób, które otrzymuję i zawsze otrzymywałam wiele. Macierzyństwo jest moją największą życiową przygodą, praca naukowa zaś stanowi ważny składnik szczęśliwego życia. Potrzebuję bowiem trudnych wyzwań, nowych zadań, zmian, uczenia się nowych rzeczy. Praca budzi moją ciekawość świata, uruchamia myślenie i wyobraźnię, umożliwia spotykanie fascynujących ludzi.

Dobrze jest być naukowcem?

Mogę codziennie wykonywać pracę, którą lubię i która mnie ciekawi. Z jednej strony to prezent i przywilej, z drugiej strony zobowiązanie i motywacja do dawania z siebie wszystkiego. Skądinąd, gdybym nie miała takiego szefa, jakiego mam: z otwartym umysłem i zaufaniem do ludzi, nie mogłabym pracować efektywnie i spokojnie. Istota pracy naukowej polega na wychodzeniu poza strefę komfortu i na to trzeba się zgodzić.  

Rozmawiała: Ewa Biernacka